2020-04-26 23:27:43 热度:

《自然》子刊:导致口腔溃疡的真菌还和阿尔茨海默病有关?

去年一年,虽说阿尔兹海默病(AD)的药物失败了好几个,不过人们对它认识还是前进了不少。比如发现tau蛋白的作用一直搞反了、神经中淀粉样蛋白前体蛋白还会基因重组。其中最重要的恐怕还是疱疹病毒可能是导致AD的病因之一。

 

这一发现有力地支持了AD病因的感染假说,那其它病原体的感染会不会也有可能和AD的发生有关呢?

 

近日,贝勒医学院的WuYifan和DavidCorry等研究发现,白色念珠菌,一种十分常见,时不时还会引起口腔溃疡的真菌,可以轻易通过血脑屏障,造成大脑皮层无症状感染,形成与AD斑块相似的胶质肉芽肿,并造成短暂的记忆障碍。相关研究发表在NatureCommunication上[1]。

 

 

白色念珠菌也叫白假丝酵母,广泛存在于人体的皮肤黏膜上,是皮肤黏膜正常菌群的一员。但在免疫力低下时,白色念珠菌就要出来刷刷存在感了。像很多人都不在意的口腔溃疡,常常就是白色念珠菌引起的。严重的时候,白色念珠菌甚至有可能侵入血液,造成侵袭性念珠菌病(这种情况多发生在住院病人中,尤其是ICU)[2]。

 

所谓趁你病要你命。这些病人本身抵抗力就差,再来个念珠菌感染,哪怕是在医疗条件相对发达的美国,住院儿童和成人的死亡率也会因此增加10.0%和14.5%,平均每年造成10亿美元的经济损失[3]。

 

而且念珠菌似乎还特别容易影响大脑。在尸检中,念珠菌感染一直是真菌性脑脓肿最常见的病因,没有之一[4]。流行病学也显示,白色念珠菌感染可能和多种精神疾病也有关系[5]。

 

 

平时没啥存在感的白色念珠菌竟然能造成如此严重的结果!这也让WuYifan和DavidCorry决定好好研究一下念珠菌的感染,特别是其对大脑的影响。

 

研究人员按照前人的方法[5],通过静脉注射白色念珠菌构建了小鼠模型。为了避免小鼠大量死亡,并更准确的模拟更为常见的短期无症状感染,研究人员还特意把注射的菌数从10万~100万降低到了2.5万

 

这种条件下,白色念珠菌依然轻松通过了血脑屏障在接种4天后,小鼠大脑中检出了白色念珠菌,一直持续到接种后第10天。不过在这一过程中,小鼠没有出现任何发热、低体温或行为异常,更没有死亡发生。小鼠脑中的白色念珠菌也始终保持酵母形态,没有转化成更具侵袭性的菌丝体。

 

精神方面,这种短暂轻微的白色念珠菌感染也没有造成任何异常,只是受感染的小鼠在T型迷宫中的表现略差工作空间记忆能力受到了一定的影响在感染清除后,小鼠的记忆能力也恢复了正常

 

酵母形态(左)和菌丝形态(右)的白色念珠菌

 

接下来,研究人员在接种白色念珠菌4天后处死小鼠,切片观察了它们的脑组织。在这些小鼠的大脑皮层中,研究人员发现了许多散在的大致球形的病灶,直径在50~200μm左右。

 

荧光染色显示,这些病灶的中心聚集了大量的白色念珠菌,而周围则包绕着星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员将这种病灶命名为真菌诱导的胶质肉芽肿(FIGG)。

 

在FIGG中,研究人员观察到了跟免疫有关的NF-κB信号通路的激活小胶质细胞的活化和增殖,以及IL-1β、IL-6、TNF等多种细胞因子的分泌。特别是淀粉样蛋白前体(APP)和β淀粉样蛋白(Aβ)的水平,在FIGG中也升高了这些现象,在AD斑块中同样存在

 

FIGG中的细胞核(左1)、小胶质细胞(左2)、星形胶质细胞(中)和白色念珠菌(右1)

 

在FIGG中,高表达APP的区域主要是核心区周围的胶质细胞增生区,而Aβ却主要集中在FIGG中心,和其中的白色念珠菌直接接触

 

此前,有研究显示Aβ可能是中枢神经系统中的抗菌斗士,或许在这里,与真菌直接接触的Aβ也是来抗感染的?

 

研究人员在APP缺失小鼠和过表达的小鼠中进行了试验。确实,缺少了APP的小鼠,清除大脑中白色念珠菌的能力下降了,而过表达APP的小鼠,清除能力显著增强

 

进一步的研究发现,Aβ一方面刺激小胶质细胞产生了一种可溶性抗真菌物质,另一方面也增强了小胶质细胞的吞噬能力

 

Aβ(上)主要存在于FIGG中心区内,而APP(下)在中心区周围

 

值得注意的是,Aβ聚集,以及小胶质细胞活化等炎症反应,在AD斑块中同样存在[7],而试验中的小鼠也出现了短暂的记忆力下降

 

虽说感染清除后,小鼠的记忆力很快恢复了,而且FIGG中的Aβ主要是可溶的,但可以想象,如果这样的轻度感染反复发生,是有可能造成Aβ沉积,导致永久性脑损伤和认知障碍的

 

在以往的研究中也发现,AD患者的大脑中存在真菌[8],以及用来水解真菌细胞壁的几丁质酶[9]。而与真菌有关的过敏性哮喘,也与痴呆风险升高有关[10]。

 

论文通讯作者Corry表示:“这些发现表明,真菌在人类疾病中的作用可能远远超出过敏性气道疾病和败血症。研究结果促使我们考虑,在某些情况下,真菌也可能参与慢性神经退行性疾病的发展,如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。我们目前正在探索这种可能性。”

 

编辑神叨叨

这个研究还有很多地方没搞清楚,比如白色念珠菌是怎么突破血脑屏障的,包括反复感染导致AD,其实也没最终证实,但确实提示了这种可能性的存在。期待后续的研究。

 

更多肿瘤治疗新进展尽在瞬息:

 

 参考文献:

1. WuY,DuS,JohnsonJL,etal.MicrogliaandamyloidprecursorproteincoordinatecontroloftransientCandidacerebritiswithmemorydeficits[J].NatureCommunications,2019,10(1):58.DOI: 10.1038/s41467-018-07991-4

2. GowNAR,YadavB.Microbeprofile:Candidaalbicans:ashape-changing,opportunisticpathogenicfungusofhumans[J].Microbiology,2017,163(8):1145-1147.  DOI:10.1099/mic.0.000499

3. ZaoutisTE,ArgonJ,ChuJ,etal.TheepidemiologyandattributableoutcomesofcandidemiainadultsandchildrenhospitalizedintheUnitedStates:apropensityanalysis[J].Clinicalinfectiousdiseases,2005,41(9):1232-1239. DOI:10.1086/496922

4. PendleburyWW,PerlDP,MunozDG.Multiplemicroabscessesinthecentralnervoussystem:aclinicopathologicstudy[J].JournalofNeuropathology&ExperimentalNeurology,1989,48(3):290-300.DOI: 10.1097/00005072-198905000-00006

5. SeveranceEG,GressittKL,StallingsCR,etal.Candidaalbicansexposures,sexspecificityandcognitivedeficitsinschizophreniaandbipolardisorder[J].npjSchizophrenia,2016,2:16018. DOI:10.1038/npjschz.2016.18

6. LionakisMS,LimJK,LeeCCR,etal.Organ-specificinnateimmuneresponsesinamousemodelofinvasivecandidiasis[J].Journalofinnateimmunity,2011,3(2):180-199. DOI:10.1159/000321157

7. Wyss-CorayT.InflammationinAlzheimerdisease:drivingforce,bystanderorbeneficialresponse?[J].Naturemedicine,2006,12(9):1005. DOI:10.1038/nm1484

8. AlonsoR,PisaD,MarinaAI,etal.FungalinfectioninpatientswithAlzheimer'sdisease[J].JournalofAlzheimer'sDisease,2014,41(1):301-311. DOI:10.3233/JAD-132681

9. SanfilippoC,MalaguarneraL,DiRosaM.ChitinaseexpressioninAlzheimer'sdiseaseandnon-dementedbrainsregions[J].Journaloftheneurologicalsciences,2016,369:242-249. DOI:10.1016/j.jns.2016.08.029

10. RusanenM,NganduT,LaatikainenT,etal.Chronicobstructivepulmonarydiseaseandasthmaandtheriskofmildcognitiveimpairmentanddementia:apopulationbasedCAIDEstudy[J].CurrentAlzheimerresearch,2013,10(5):549-555.

阿尔茨海默病导致口腔溃疡《自然》子刊真菌

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