去年一年，虽说阿尔兹海默病（AD）的药物失败了好几个，不过人们对它认识还是前进了不少。比如发现tau蛋白的作用一直搞反了、神经中淀粉样蛋白前体蛋白还会基因重组。其中最重要的恐怕还是疱疹病毒可能是导致AD的病因之一。
这一发现有力地支持了AD病因的感染假说，那其它病原体的感染会不会也有可能和AD的发生有关呢？
近日，贝勒医学院的WuYifan和DavidCorry等研究发现，白色念珠菌，一种十分常见，时不时还会引起口腔溃疡的真菌，可以轻易通过血脑屏障，造成大脑皮层无症状感染，形成与AD斑块相似的胶质肉芽肿，并造成短暂的记忆障碍。相关研究发表在NatureCommunication上[1]。
白色念珠菌也叫白假丝酵母，广泛存在于人体的皮肤黏膜上，是皮肤黏膜正常菌群的一员。但在免疫力低下时，白色念珠菌就要出来刷刷存在感了。像很多人都不在意的口腔溃疡，常常就是白色念珠菌引起的。严重的时候，白色念珠菌甚至有可能侵入血液，造成侵袭性念珠菌病（这种情况多发生在住院病人中，尤其是ICU）[2]。
所谓趁你病要你命。这些病人本身抵抗力就差，再来个念珠菌感染，哪怕是在医疗条件相对发达的美国，住院儿童和成人的死亡率也会因此增加10.0%和14.5%，平均每年造成10亿美元的经济损失[3]。
而且念珠菌似乎还特别容易影响大脑。在尸检中，念珠菌感染一直是真菌性脑脓肿最常见的病因，没有之一[4]。流行病学也显示，白色念珠菌感染可能和多种精神疾病也有关系[5]。
平时没啥存在感的白色念珠菌竟然能造成如此严重的结果！这也让WuYifan和DavidCorry决定好好研究一下念珠菌的感染，特别是其对大脑的影响。
研究人员按照前人的方法[5]，通过静脉注射白色念珠菌构建了小鼠模型。为了避免小鼠大量死亡，并更准确的模拟更为常见的短期无症状感染，研究人员还特意把注射的菌数从10万~100万降低到了2.5万。
这种条件下，白色念珠菌依然轻松通过了血脑屏障。在接种4天后，小鼠大脑中检出了白色念珠菌，一直持续到接种后第10天。不过在这一过程中，小鼠没有出现任何发热、低体温或行为异常，更没有死亡发生。小鼠脑中的白色念珠菌也始终保持酵母形态，没有转化成更具侵袭性的菌丝体。
精神方面，这种短暂轻微的白色念珠菌感染也没有造成任何异常，只是受感染的小鼠在T型迷宫中的表现略差，工作空间记忆能力受到了一定的影响。在感染清除后，小鼠的记忆能力也恢复了正常。
酵母形态（左）和菌丝形态（右）的白色念珠菌
接下来，研究人员在接种白色念珠菌4天后处死小鼠，切片观察了它们的脑组织。在这些小鼠的大脑皮层中，研究人员发现了许多散在的大致球形的病灶，直径在50~200μm左右。
荧光染色显示，这些病灶的中心聚集了大量的白色念珠菌，而周围则包绕着星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员将这种病灶命名为真菌诱导的胶质肉芽肿（FIGG）。
在FIGG中，研究人员观察到了跟免疫有关的NF-κB信号通路的激活，小胶质细胞的活化和增殖，以及IL-1β、IL-6、TNF等多种细胞因子的分泌。特别是淀粉样蛋白前体（APP）和β淀粉样蛋白（Aβ）的水平，在FIGG中也升高了。这些现象，在AD斑块中同样存在。
FIGG中的细胞核（左1）、小胶质细胞（左2）、星形胶质细胞（中）和白色念珠菌（右1）
在FIGG中，高表达APP的区域主要是核心区周围的胶质细胞增生区，而Aβ却主要集中在FIGG中心，和其中的白色念珠菌直接接触。
此前，有研究显示Aβ可能是中枢神经系统中的抗菌斗士，或许在这里，与真菌直接接触的Aβ也是来抗感染的？
研究人员在APP缺失小鼠和过表达的小鼠中进行了试验。确实，缺少了APP的小鼠，清除大脑中白色念珠菌的能力下降了，而过表达APP的小鼠，清除能力显著增强。
进一步的研究发现，Aβ一方面刺激小胶质细胞产生了一种可溶性抗真菌物质，另一方面也增强了小胶质细胞的吞噬能力。
Aβ（上）主要存在于FIGG中心区内，而APP（下）在中心区周围
值得注意的是，Aβ聚集，以及小胶质细胞活化等炎症反应，在AD斑块中同样存在[7]，而试验中的小鼠也出现了短暂的记忆力下降。
虽说感染清除后，小鼠的记忆力很快恢复了，而且FIGG中的Aβ主要是可溶的，但可以想象，如果这样的轻度感染反复发生，是有可能造成Aβ沉积，导致永久性脑损伤和认知障碍的。
在以往的研究中也发现，AD患者的大脑中存在真菌[8]，以及用来水解真菌细胞壁的几丁质酶[9]。而与真菌有关的过敏性哮喘，也与痴呆风险升高有关[10]。
论文通讯作者Corry表示：“这些发现表明，真菌在人类疾病中的作用可能远远超出过敏性气道疾病和败血症。研究结果促使我们考虑，在某些情况下，真菌也可能参与慢性神经退行性疾病的发展，如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。我们目前正在探索这种可能性。”
编辑神叨叨
这个研究还有很多地方没搞清楚，比如白色念珠菌是怎么突破血脑屏障的，包括反复感染导致AD，其实也没最终证实，但确实提示了这种可能性的存在。期待后续的研究。
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参考文献：
1. WuY,DuS,JohnsonJL,etal.MicrogliaandamyloidprecursorproteincoordinatecontroloftransientCandidacerebritiswithmemorydeficits[J].NatureCommunications,2019,10(1):58.DOI: 10.1038/s41467-018-07991-4
2. GowNAR,YadavB.Microbeprofile:Candidaalbicans:ashape-changing,opportunisticpathogenicfungusofhumans[J].Microbiology,2017,163(8):1145-1147. DOI:10.1099/mic.0.000499
3. ZaoutisTE,ArgonJ,ChuJ,etal.TheepidemiologyandattributableoutcomesofcandidemiainadultsandchildrenhospitalizedintheUnitedStates:apropensityanalysis[J].Clinicalinfectiousdiseases,2005,41(9):1232-1239. DOI:10.1086/496922
4. PendleburyWW,PerlDP,MunozDG.Multiplemicroabscessesinthecentralnervoussystem:aclinicopathologicstudy[J].JournalofNeuropathology&ExperimentalNeurology,1989,48(3):290-300.DOI: 10.1097/00005072-198905000-00006
5. SeveranceEG,GressittKL,StallingsCR,etal.Candidaalbicansexposures,sexspecificityandcognitivedeficitsinschizophreniaandbipolardisorder[J].npjSchizophrenia,2016,2:16018. DOI:10.1038/npjschz.2016.18
6. LionakisMS,LimJK,LeeCCR,etal.Organ-specificinnateimmuneresponsesinamousemodelofinvasivecandidiasis[J].Journalofinnateimmunity,2011,3(2):180-199. DOI:10.1159/000321157
7. Wyss-CorayT.InflammationinAlzheimerdisease:drivingforce,bystanderorbeneficialresponse?[J].Naturemedicine,2006,12(9):1005. DOI:10.1038/nm1484
8. AlonsoR,PisaD,MarinaAI,etal.FungalinfectioninpatientswithAlzheimer'sdisease[J].JournalofAlzheimer'sDisease,2014,41(1):301-311. DOI:10.3233/JAD-132681
9. SanfilippoC,MalaguarneraL,DiRosaM.ChitinaseexpressioninAlzheimer'sdiseaseandnon-dementedbrainsregions[J].Journaloftheneurologicalsciences,2016,369:242-249. DOI:10.1016/j.jns.2016.08.029
10. RusanenM,NganduT,LaatikainenT,etal.Chronicobstructivepulmonarydiseaseandasthmaandtheriskofmildcognitiveimpairmentanddementia:apopulationbasedCAIDEstudy[J].CurrentAlzheimerresearch,2013,10(5):549-555.
