冠状病毒可引起人和动物的呼吸道和肠道感染，由于在人类中传播的大部分冠状病毒主要在健康人群身上引起轻度感染。
直到2003年爆发的严重急性呼吸系统综合症(SARS)，它们才被认为对人类具有高致病性。
SARS之后，2012年中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)在中东国家爆发；2016年广东省4个养猪场观察到猪急性腹泻综合征(SADS)；2019年底，爆发的新型冠状病毒（SARS-Cov-2），短时间内在国内造成严重疫情。
回顾历次冠状病毒疫情，广泛的流行病学调查以及对冠状病毒起源和演变的认知，使我们对冠状病毒有了更深的了解。
不断地变异和重组使其爆发似乎在意料之中，然而每次疫情的严重性却常在科研人员以及政府管理部门意料之外！究其原因，是否我们对冠状病毒的重视程度还不够？
图片来源：美国国家过敏与传染病研究所
2019年3月，中科院病毒研究所石正丽研究员在NatureReviews发表综述文章《Originandevolutionofpathogeniccoronaviruses》，详细总结了目前关于SARS、MERS这两种致病性冠状病毒的起源和演变的知识，并讨论了它们的受体用法。同时还强调了蝙蝠传播的冠状病毒的多样性和跨物种传播潜力。
1以下，笔者根据该文章，为大家详细解读目前熟知的冠状病毒起源和演化知识，同时探讨为什么每一次冠状病毒疫情爆发都会让我们不知所措？
图片来源：NatureReviews
冠状病毒多样性1937年，冠状病毒（Coronaviruses）首先从鸡身上分离出来。1965年首次分离出第一株人冠状病毒。
由于在电子显微镜下观察到其形态像帝王的皇冠，因此命名为「冠状病毒」。
在系统分类上，冠状病毒属冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus），是具外膜(envelope)的正链单股RNA病毒。
根据基因组结构，该亚科由四属组成，分别为α冠状病毒病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒，其中α、β冠状病毒只感染哺乳动物。
γ 和δ冠状病毒感染鸟类，其中一些也能感染哺乳动物。
α、β冠状病毒通常会引起人类的呼吸道疾病和动物肠胃炎等疾病。
到目前为止，一共发现3种高致病性病毒：SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2引起人类严重呼吸道综合征，此外其他4种人类冠状病毒：HCoV-NL63,HCoV-229E,HCoV-OC43以及HKU1只会在健康人群中引起轻微的上呼吸道疾病 2。
根据目前的序列数据库，所有人类冠状病毒均起源于动物。
其中SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-NL63和HCoV-229e被认为起源于蝙蝠；HCoV-OC43和HKU1来源于啮齿动物。
根据过往发生的疫情判断，家畜和野生动物也可作为中间宿主，使病毒能够从自然宿主传播到人类。
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SARS-CoV的起源与演变在SARS流行初期，几乎所有的早期患者在发病前都有过动物接触。在确定了SARS-CoV病原体之后，研究人员又在果子狸和动物饲养员身上发现了SARS-CoV和/或抗SARS-CoV抗体。
然而，后来对饲养和野生的果子狸进行的广泛调查显示，市场果子狸身上发现的SARS-CoV毒株是由马蹄形蝙蝠传染给它们的。
之后，在中国以及欧洲、非洲和东南亚的蝙蝠中也都发现了许多与SARS-CoV有亲缘关系的冠状病毒(SARSr-CoVs)。
之前的研究发现，果子狸体内SARS-CoV与人体内SARS-CoV的基因组序列几乎完全相同。
然而，其中的orf8基因和S基表现出主要的变异 3。
SARS-CoV的S蛋白功能上分为两个亚基：S1和S2，分别负责受体与细胞膜的结合和融合。
其受体结合域（receptor-bindingdomain,RBD）中的两个氨基酸残基(479和487)被认为是ACE2介导的SARS-CoV感染的关键，也是病毒从果子狸传播给人类的关键。
经过16年的研究，科学家在中国云南省的一个洞穴中发现，蝙蝠种群中存在高度多样化的SARSr-CoVs。
此外，还发现存在于这一地区的病毒株包含形成SARS-CoV所需的所有遗传因素。
不过，科学家并未在蝙蝠种群中发现SARS-CoV的直系祖先，重组分析也表明果子狸SARS-CoV株SZ3是通过重组现有的两种蝙蝠毒株WIV16和Rf4092 而产生的 4。
图片来源：NatureReviews
由于在SARS爆发期间云南省没有SARS病例，因此，2002-2003年的SARS极有可能是其直接祖先首先由蝙蝠体内重组产生，然后传播给饲养的果子狸或另一种哺乳动物，再在果子狸之间通过粪口传播。当感染病毒的果子狸被运送到广东市场时，病毒在果子狸市场中传播，并在扩散到人类之前获得进一步变异。
考虑到蝙蝠SARSr-CoVs的流行和巨大的遗传多样性，它们的密切共存以及冠状病毒的频繁结合，未来出现新的变异也是意料之中的事件。
图片来源：NatureReviewsMERS-CoV的起源与演变MERS(MiddleEastRespiratorySyndrome)病毒最早于2012年9月在沙特被发现，早期因与SARS临床症状相似得名「类SARS病毒」，也成为第6种已知的人类冠状病毒。
与以ACE2作为受体的SARS-CoV不同，MERS-CoV使用双肽肽酶4(DPP4，也被称为CD26)作为细胞进入受体。
大多数早期MERS病例与单峰骆驼有过接触。
1983年采集的骆驼血清样本中检测到MERS-CoV感染，这表明至少30年前就有MERS-CoV存在于骆驼体内。
基因组序列分析表明MERS-CoV与HKU4、HKU5具有亲缘关系(β冠状病毒谱系C)。
该谱系中的病毒具有独特的基因组结构，其多聚蛋白和大多数结构蛋白高度保守，但其S蛋白和附属蛋白却高度可变。
大量的重组分析表明，MERS-CoV起源于不同病毒祖先之间遗传元素的交换，其中也包括那些从骆驼和蝙蝠身上分离出来的病毒。
然而，考虑到蝙蝠MERSr-CoVs与人类和骆驼MERS-CoVs之间的系统发育差异，应该还存在其他在自然界中传播并直接导致人类和骆驼出现MERS-CoV的尚未被识别的病毒。
图片来源：NatureReviews
从人和骆驼身上分离的MERS-CoVs全长基因组序列几乎一致(>99%)。其主要的变异发生在S、ORF4b和ORF3基因中。
而蝙蝠的MERSr-CoVs与人类和骆驼的MERSr-CoVs在基因组序列上却存在很大差异，一致性最高约为85%。
与人类和骆驼的MERS-CoV相比，蝙蝠MERSr-CoVs的S蛋白序列一致性约为45-65%，在RBD区域的序列一致性更低。
另外，包括ORF3、ORF4a、ORF4b和ORF5编码在内的基因在蝙蝠MERSr-CoVs与人类和骆驼的MERSr-CoVs之间在长度和序列上也有很大的差异。
总的来说，以上的发现表明这些基因在其自然宿主中发生了实质性的进化。
图片来源：NatureReviews
SARS-CoV-2的溯源分析自2019年12月以来，新型冠状病毒SARS-CoV-2已对我国乃至世界的公共卫生构成了重大威胁。根据2月3日发表在 Nature 上的一篇论文 5，来自上海公共卫生临床中心、复旦大学公共卫生学院张永振团队利用该病毒（文中名称为WH-Human-1coronavirus）的基因序列进行系统发育分析表明，该病毒与一组蝙蝠来源的SARS样冠状病毒的亲缘关系最为密切，其核苷酸相似性达到了89.1%，并且与SARS-CoV类似，都是以ACE2为细胞进入受体。
之后在2月4日，意大利博洛尼亚大学的研究人员鉴定了特定的蝙蝠冠状病毒与SARS-CoV-2冠状病毒的基因组，系统生物学分析发现SARS-CoV-2与蝙蝠冠状病毒的蛋白质序列同一性为91.1%，为SARS-CoV-2的人畜共患病起源提供了进一步的证据。
2月6日，华南农业大学发现穿山甲为新型冠状病毒潜在中间宿主，该研究团队分析了上1000份宏基因组样品，通过分子生物学检测，发现穿山甲中β冠状病毒的阳性率为70%。
进一步对病毒进行分离鉴定，通过病毒基因组分析，研究人员发现，分离的病毒株与目前感染人的毒株序列相似度高达99%。
此外，自张永振教授团队的研究中，研究人员使用重组检测程序对SARS-CoV-2的全基因组序列和四种代表性冠状病毒：Rp3、CoVZC45、CoVZXC21和SARS-CoVTor2进行了分析。
发现了在SARS-CoV-2与SARS-CoVTor2和Rp3的S基因中一些过去重组的证据。
研究人员表示，尽管重组事件在冠状病毒中比较常见，但没有直接证据表明这些重组促进了SARS-CoV-2的出现。
图片来源：Nature
因此，根据目前为止的研究数据分析，笔者假设此次的SARS-CoV-2也不排除是蝙蝠SARS-CoV相关的冠状病毒在发生重组后通过中间宿主传播并进一步发生变异，最终导致在人类之间广泛传播的可能性。展望未来，人类如何预防致命病毒爆发？近几十年来，虽然人类早已通过疫苗战胜了天花病毒，但是随后而来的如HIV、埃博拉、寨卡、SARS-CoV、MER-CoV以及如今的新型冠状病毒，无一不让人类社会遭受严重打击。
近日，迄今为止规模最大、最有希望的HIV疫苗项目也宣布彻底失败 6。
以上，究其原因或许我们对于病原体尤其是造成突发疫情的病毒还认识不够，甚至对于冠状病毒这类还没有引起足够高的重视！SARS以前，人们对冠状病毒的研究兴趣不大，资金也很少。
直到后来SARS疫情的爆发，政府大量设备资金的投入，科学家开始不分昼夜地研发特效药和疫苗。
然而，过了半年，SARS疫情结束，已找不到合适的患者参与临床实验，疫苗的研制也停滞不前。
迄今为止，全世界还没有任何一款上市的冠状病毒疫苗。
药物和疫苗研发从来都不是那么容易的，一种新药的诞生往往需要经过实验室阶段、动物实验、临床三期实验还要通过各项审批才能成功上市，前后花费至少十年时间和大量的资金投入。
不过，值得庆幸的是，随着世界尤其是中国科研实力的大幅提高，我们在应对突发疫情时已不再像应对SARS时那么不知所措了。
2月15日，在国务院联防联控机制举行的发布会上。
中国科学院微生物研究所严景华研究员表示，「新冠病毒来了以后，我们很快把这个策略和方法用在新冠病毒疫苗的设计，目前我们已经设计完成了这个疫苗，现在已经在动物体内进行测试，看看免疫效果，还要进行安全性评价。
」她表示，为争取疫苗早日上市，科研人员把研发周期变成并联的方式，很多试验在同步推进。
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2月14日下午，习近平在主持召开中央全面深化改革委员会第十二次会议上也强调，要把生物安全纳入国家安全体系，尽快推动生物安全法。指出这次抗击新冠肺炎疫情，是对国家治理体系和治理能力的一次大考。
要研究和加强疫情防控工作，从体制机制上创新和完善重大疫情防控举措，健全国家公共卫生应急管理体系，提高应对突发重大公共卫生事件的能力水平。
图片来源：央视新闻
此次的疫情，从一个方面来说既是天灾也是人祸。疫情开始阶段防控措施不到位，疫情期间，各地因抗疫不力被问责或者免职的卫健系统官员，则大多数不具备医疗或者卫生管理专业背景。
这也侧面反映出了当前卫健系统中，专业管理型人才的严重不足，以及管理岗位选才用人的问题。
相信这一次的疫情也将会给我们的政府部门和科研机构带来一些总结和思考，努力健全国家公共卫生应急管理体系。
在机制保障上，给专业疾控机构充分赋权，简化行政审批，完善立法，健全针对重大突发性传染疾病的联动响应机制，并设立危机应对的常备队伍。
在国民教育层面，加大健康教育和全民疾病科普，用实际行动提升人民对政府和科研机构的信任。
